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Les biosimilaires : est-ce le boom, la révolution ou la nouvelle ère de l’industrie pharmaceutique ?

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« On n’a pas encore de réponse claire, précise Dr Mehdi Dridi, professeur agrégé au service de la pharmacie interne de l’Hôpital Militaire Principal d’Instruction de Tunis.

Mais définissons d’abord ce qu’est un médicament biologique ?

« Si le médicament classique est obtenu suite à une cascade de réactions chimiques bien codifiées, le médicament biologique, appelé également biothérapie, est produit à partir de molécules, de cellules ou de tissus vivants et s’appuie sur une expertise moléculaire et cellulaire sophistiquée et des procédures industrielles codifiées délicates et épineuses. La biothérapie fait appel à des protéines très complexes de par leur taille, leur conformation spatiale et leur formule. Ces protéines sont administrées uniquement par voie injectable car elles ne traversent pas la barrière de la cellule puisque leurs tailles peuvent atteindre 1000 fois celles des médicaments habituels.

Bien que la biothérapie ait été utilisée depuis le 19ème siècle, ce n’est qu’à partir des années 90 que les biothérapies modernes sont apparues selon leurs formes actuelles. L’érythropoïétine, les facteurs de croissance hématopoïétiques et l’hormone de croissance font partie des médicaments biologiques pour lesquels on a assez de recul et leur technologie est bien maîtrisée contrairement aux nouvelles biothérapies notamment les anticorps monoclonaux dont la fabrication est bien plus complexe et pour qui l’enjeu économique est beaucoup plus important.

Après la mise en place en 1975 par Kholer et Milstein de la technique d’hybridome qui permet la synthèse des anticorps monoclonaux et la fabrication en 1986 du 1er anticorps monoclonal indiqué dans le rejet de greffe, on avait assisté à partir de 2002 à une vague impressionnante d’anticorps monoclonaux pour différentes indications et dans différentes spécialités.

En identifiant une cible thérapeutique précise comme par exemple une voie de synthèse, un récepteur à la surface de la cellule, la différentiation ou la prolifération cellulaire…et en agissant au cœur même de la maladie, le médicament biologique a ainsi inauguré le concept de thérapie ciblée ».

Qu’est ce que le médicament biosimilaire ?

« Le médicament biosimilaire est pour le médicament biologique ce qu’est le générique pour son princeps. Le cycle de vie des biomédicaments (phase 1, phase 2, phase 3, AMM et commercialisation) est régi par les mêmes règles que les médicaments d’origine chimique à la seule différence qu’avec l’expiration des brevets des médicaments biologiques, il y a eu la possibilité de proposer une version similaire et non identique de ces produits.

Pourquoi similaire et non identique ? Le concept de biosimilarité est basé sur le principe de comparaison entre un médicament de référence et un médicament qui souhaite être déclaré biosimilaire au médicament de référence. Il se trouve que ces biosimilaires à leurs référents ne peuvent jamais remplir toutes les conditions pour être considérés identiques en raison du type de la matière première (lignées cellulaires), de leurs procédés de fabrication difficilement maîtrisables, de leurs caractéristiques moléculaires très complexes et de leurs modes d’action thérapeutique qui leur sont particuliers.

Actuellement, on appelle biosimilaire un médicament qui a montré sa stricte comparabilité et qui a l’équivalence clinique au médicament biologique innovant avec le même niveau de qualité.

Les biosimilaires sont nettement plus coûteux à développer, aussi bien en temps qu’en argent, que les médicaments génériques. Il faut en moyenne 3 fois plus de temps pour mettre en place un biosimilaire qu’un générique car, outre la procédure d’autorisation qui est complexe, il y a un très haut niveau d’exigence en matière de preuve de qualité, d’efficacité et de sécurité.

Etant une thérapie ciblée, ils sont donc hautement efficaces et on n’a pas rapporté d’interactions physico-chimiques ou pharmaco-dynamiques entre les biothérapies en général et d’autres médicaments. En revanche, leur demi-vie est très longue, leur élimination est très lente et leur dosage sanguin est complexe avec un risque non négligeable d’immunisation en cas d’utilisation des anticorps monoclonaux.

En apparence d’utilisation simple, les biosimilaires posent tout de même le problème de leur bon usage, un problème très important et qui a suscité de l’intérêt au niveau international. Car les biosimilaires sont censés traités les mêmes maladies que les médicaments de référence sauf qu’ils peuvent toutefois avoir moins d’indications que le référant faute d’études probant l’efficacité et l’innocuité dans l’indication en question, c’est ce qu’on appelle le problème de l’extrapolation de l’indication et on parle même de « Science of extrapolation ».

Par ailleurs, la substitution et l’interchangeabilité entre biosimilaires et médicaments biologiques innovants sont une autre paire de manche pour lesquelles même les recommandations européennes ne sont pas encore uniformes. Ainsi, l’Agence Européenne du Médicament autorise à ses états membres de définir chacun de son côté sa propre politique et ses règles d’interchangeabilité et de substitution des produits biologiques y compris pour les biosimilaires ».

Les considérations pharmaco-économiques

« En 2000, le chiffre d’affaires des médicaments biologiques était de 78 milliards de dollars, soit 14% de tous les médicaments. On estime qu’en 2020, la part des biologiques sera de 27% et le budget sera de 280 milliards de dollars. En 2006 et dans les cent premiers médicaments, la part des médicaments biologiques était de 21% et sera de 46% en 2020. Pendant les deux dernières années, les 5 premiers médicaments les plus vendus au monde sont biologiques, il s’agit des anticorps monoclonaux et des protéines recombinantes (adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab) et les analogues de l’insuline (insulinum glargine) et en 2015, sur les 10 médicaments qui avaient généré le plus gros chiffre d’affaire au monde, 8 sont des biothérapies. En 2020, les biothérapies vont représenter le 1/3 du marché mondial, leur croissance est 2 fois plus rapide que le marché pharmaceutique mondial et un produit sur deux en développement actuellement est une biothérapie.

Parallèlement, le marché des biosimilaires devra s’accroître de manière significative avec l’expiration des brevets des molécules mères. En 2013, les biosimilaires avaient occupé 1% des parts du marché mondial du médicament et en 2017, ils vont représenter 5% de ce marché.  Il faut reconnaître que les biosimialires ont du mal à décoller et cela pour plusieurs raisons : les mesures réglementaires trop strictes, le manque d’expérience et les recommandations encore floues et non unanimes pour les produits biosimilaires, le risque de renforcement des stratégies de défense des brevets, l’importance du coût de développement et de fabrication conséquent à celui des infrastructures et des plateformes s’y ajoute le coût des essais cliniques. En contrepartie, on peut compter sur la crise financière actuelle, la pression exercée sur le prix des produits biologiques innovants ainsi que le vieillissement de la population qui devront aider à l’accroissement du marché des biosimilaires ».

Comment sont évalués les médicaments biosimilaires ?

« La comparaison entre un médicament biologique et son biosimilaire porte sur une analyse extensive des propriétés physico-chimiques et biologiques pour la qualité, pharmacodynamiques et toxicologiques pour la sécurité et cliniques pour l’efficacité et la tolérance.

Pour leur évaluation, les agences de réglementation à travers le monde exigent des essais cliniques. Ces derniers, s’ils procurent de la sécurité pour l’utilisateur, sont un réel fardeau économique pour les industriels mais peut-on faire autrement ? C’est justement sur quoi sont en train de travailler les spécialistes pour alléger ces mesures réglementaires mais jusqu’à quelle limite ?

C’est ce cadre réglementaire qui fait qu’on assiste aujourd’hui à une révolution ni d’ordre scientifique, ni d’ordre technologique et économique. La révolution actuelle est plutôt de nature juridique car on est en train de reproduire le modèle mis en place pour les génériques mais en plus complexe. Pour les biosimilaires, les agences sanitaires sont confrontées à des problèmes d’ordre médico-réglementaire avec plusieurs points d’interrogation : quels seraient les critères qui seront adoptés pour assurer la similarité de la copie avec l’original ? Doit-on se contenter des études globales de sécurité ou fera-t-on les études cliniques chaque indication à part ? Où va-t-on s’arrêter ? Acceptera-t-on la substitution et l’interchangeabilité ?

Trop de rigueur et de rigidité bloqueraient sans doute les procédures et avec trop de laxisme et de facilité, on risque l’insécurité des patients. Il faudra juste trouver l’équilibre entre la sécurité et la protection des patients, le bénéfice des industriels pharmaceutiques et l’accès aux médicaments innovants pour les malades ».

En Tunisie

« En se référant aux recommandations internationales déjà existantes sur les biosimilaires (WHO, FDA, EMA) et en se basant sur d’autres expériences, un draft des guidelines relatives à l’enregistrement des biosimilaires est en cours de validation et qui a impliqué les principaux intervenants du secteur (DPM, LNCM, CNPV, SEPHIRE, CNIP et beaucoup d’experts).

Pour les guidelines tunisiennes, le challenge concerne surtout les procédés d’enregistrement pour les biosimilaires importés et les biosimilaires fabriqués localement, la rapidité des procédures, la faisabilité et le design des essais cliniques, l’interchangeabilité et l’exigence ou non des essais précliniques en cas de transfert des technologies pour l’industrie locale. Il s’agit également d’apprendre de nos antécédents avec les génériques afin d’éviter la politique publique confuse et tardive qui risque de compromettre le développement des biosimilaires en Tunisie et leur présence au bon moment sur le marché local et le marché international ».

La thérapie ciblée, c’est le futur

« Les biosimilaires et les biothérapies en général c’est une nouvelle technologie, une nouvelle galénique, une nouvelle pharmacologie, une nouvelle cible, une nouvelle toxicologie, une nouvelle réglementation et un coût conséquent. Pour cela, une mise à niveau des cadres, des techniciens mais aussi des professionnels de la santé est indispensable. On ne peut aucunement passer à côté de ces enjeux considérables et de ses perspectives immenses, aussi bien sur le plan scientifique qu’économique ».

B.A

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